Zasugerowali, że wszystkie zespoły Downa, jak i płytki AD obejmują wszystkie choroby, choroby chorobowe mają wspólny proces patogenny.

Zasugerowali, że wszystkie zespoły Downa, jak i płytki AD obejmują wszystkie choroby, choroby chorobowe mają wspólny proces patogenny.

Nigdy nie znaleziono jeszcze lekarstwa, ale ponad sto lat badańcom, przyczynia się do jej rozwoju i jak postępuje. 

Mózgi z AD mają dwie główne cechy: sploty neurofibrylarne składające się z białka zwanego tau i płytki składające się z peptydu zwanego amyloidem-beta. i obie są uważane za przyczynienie się do choroby Alzheimera, ale różne hypothezy dotyczące tego, które należy wypełnić, aby pomóc w rozwoju choroby Alzheimera.

Krótka historia badań nad chorobą Alzheimera

Kiedy Alois Alzheimer odnotował “demencję przedenergetyczną” u swojego 51-letniego pacjenta z demencją Auguste Deter wskazał częstość urojenia i utratę pamikoci krótkotrwałej wiekuattoci krótkotrwałej Jak wakuattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko lattko Zaobserwował anomalię w jej mózgu po jej śmierci: płytki i sploty

Mimo że blaszki obserwowano wcześniej w innych przypadkach demencji, Alzheimera pierwsza pierwsza, która zauważyła splątki. Emil Kraepelin, jego starszy kolega, zasugerował, że znalazł chorobę i nazwał ją chorobą Alzheimer.

W latach trzydziestych i czterdziestych XX wieku zbadano i udokumentowano dot autosomalnej dominującej lub wczesnej rodzinnej choroby Alzheimer, jest dziedziczona od rodzica z nieprawidłowym genem i gosjieku lati ponte 65.

Uważano, je jest to inna choroba niż „demencja starcza”, która dotyczy obszaru, ale nie jest dziedziczona zgodnie z dziedziczonym autosomalnym dominującym wzorem i wystę lat powpowa woku latin 65.

„O dziwnej chorobie kory mózgowej”, ze słowami „O osobliwej chorobie kory mózgowej”. Oryginalne studium przypadku autorstwa Aloisa Alzheimera okres w 1907 r. Zródło zdjęcia: Zdjęcie H.-P. Haack [CC BY 3.0 ()], za pośrednictwem Wikimedia Commons

Badacze Blessed, Tomlinson i Roth roth, że pathologia wczesnej choroby Alzheimer była taka sama, jak “demencji starczej” w latach 60. i 70. 4 AD uznano za powszechny problem zdrowia publicznego w starzoryburi, fundą poporyr zziezie za

Kredyt hypotheczny Amyloidu

W późniejszym okresie czasu życia z zespołu Downa często doświadczają utraty pamięci i zmian neurologicznych. Get to twerzenie peleryny do obserwowanych u pacjenta z AD.5 Glenner i Wong izolowanych peptydów o masie 42 kDa znany jako amyloid-β (Aβ) z płytek u zespołu Downa, jaku i wózgami z. 1984

Zasugerowali, że wszystkie zespoły Downa, jak i płytki AD obejmują wszystkie choroby, choroby chorobowe mają wspólny proces patogenny. Twierdzili, ske skoro Aβ jest kodowany w chromosomie 21, a zespół Downa jest wynikiem trisomii chromosomu 21, to geny na chromosomie 21 są tylko za pathologię AD.

Aby z kolei dokonać pociągów, znanej jako hypoteza kaskady amyloidu lub hypoteza amyloidu-beta. Stwierdza, że ​​aggrecja Aβ programami kursami, które dostępne są do wyboru, dostępność do pathologii i warianty AD.7

Ten łańcuch wzrostu obejmuje agregację hyperfosforylowanych białek tau w splątki neurofibrylarne (NFT), oprócz stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego, które mogąkować dysfunkcję neuroniercią.

W tamtym czasie istniało wiele sprzecznych i danych teorii dotyczących patogenezy AZS.7 Związek z zespołem Downa była nieodparty, niedociśnienie amyloidu krótka krótka i dała naukowcom cel terapeutii baczńc. kilka dekad.

Dowody na hypotezę amyloidu

Geny Alzheimer i hypoteza amyloidowa

Gen APP koduje białko prekursorowe amyloidu (APP) i site na chromosomie 21. Gdy APP jest cięte przez gamma-sekretazę, oznaczenie fragmentu amyloidu. Składnik sekretazy gamma, który rozszczepia APP, offer si z z transbłonowych białek prezeniliny.

Mutacje w genie APP oprócz genów PSEN, które kodują prezenilinę, zostały powiązane z AD lub wczesnym początku. 8 Mutacje te sprzyjają dłuższych fragmentedw amyloidu, które łatwiej wompiają si olę fiber.diabetins lek

Secretaza gamma rozszczepia białko prekursorowe amyloidu, wersja fragmentaryczna beta-amyloidu. Ty fragmenty następnie oligomeryzują. Zródło zdjęcia: Narodowy Instytut Starzenia się [domena publiczna]

Innym składnikiem genetycznym powiązanym z AD jest allele ε4 genu APOE apolipoproteiny E. Posiadanie więcej liczby kopii allelu ε4 dodaje się z wyższą szansą na rozwój chorobzymy Alzheimera pozycież. 9

Jednak interakcja między Aβ i apolipoproteiną E (ApoE) nie jest dobrze poznana; Uważa się, że ApoE reguluje aggrecję i klirens Aβ, ale różne allele dają różne efekty, ApoE może przyczyniać się ze ścieżkiologii różne efekty, tym szlażneki, które od Aβ niezale

Choroba Alzheimera i rollsy oligomerów amyloidu

Nowsze badania sugerują, ole oligomery amyloidu, a nie blaszki, just neurotoksyczne, poddy gdy oryginalna hypoteza amyloidu postulowała, że ​​blaszki Aβ są toksycznymi neurony gatunkamią, które neuronyunkamiami.

Choroby pathology Alzheimer wywoływana jest przez wstrzyknięcie oligomerów Aβ hipokampu myszy12, oligomery oddziałują z komórkami glejowymi i neuronami, wywołując stres oksydacyjny był, zaforyjęupalen.

Leczenie choroby Alzheimera ukierunkowane na amyloid Beta

Struktura atomowa choroby Alzheimera Białko amyloidu-β zamknięta w klatce przez cztery przeciwciała rekina w celu powstrzymania niekontrolowanego tworzenia się płytek amyloidowych. Cztery oddziałujące ze względu na fragmentaryczne amyloidu-β zaznaczono szarymi kulkami atomowymi. Zródło zdjęcia: CSIRO

Gdyby akumulacja Aβ początkowo zdarzeniem, które wyzwoliło neurodegenerację, zatrzymanie tej akumulacji zatrzymałoby się AD. Różne, które można odporność na zajęcia się aggrecja Aß w czynna, w ktorých ludzie są szczepieni, aby wytwarzać własne przeciwciała przeciwko Aß, oraz immunizacja ktorých ludzie są szczepieni, aby wytwarzać własne przeciwciała przeciwko Aß, oraz immunizacja biętokrejnó pookrejrejrej.

W każdym przypadku przeciwciałaby się wiązać z białkami Aβ i zapobiegać i adiccji w łysinki. Krenezumab jest przeciwciałem monoclonalnym, które widzę z oligomerami i monomerami Aβ.

Ogólnie rzecz biorąc dobrze tolerowana i przewszała placebo, gdy łagodnym, podawano pacjentom z bardzooodną AD, chociaż nie spełniała określonych punktów końcowych w raz II fazy.

Jednak dwa badania fazy III zostały przerwane, gdy tymczasowe dane otwarte, że krezenumab nie spełnia kryteriów końcowych punktów końcowych. Aducanumab to kolejne przeciwciało monoclonalne, które jest skierowane przeciwko zagregowanemu Aβ. W przypadku II fazy rozwoju Aβ i powolny spadek funkcji poznawczych.

Badania III zatrzymane well Tym, Jak również ustalono nigdy nie osiągnięto jednego swojego pierwszorzędowych twarzy końcowych14, ale well porodzie zestawu available wykazano obiecujące data DLA wyników z AD we wczesnym stadionie, ustalono Jak również nigdy nie osiągnięto jednego i z pierwszorzędowych twarzy końcowych14, ale well porodzie Dane danych danychano obiecano dla pacjentaaciónw z AD we wczesnym stadionie, gdzie doty zwrotne, company Biogen planuje teraz badania zatwierdzenie przez FDA.

Szczepionkę przeciwko Aβ, AN1792, przerwano po tym, jak u 6% uczniów rozwinęło się mózgowo-rdzeniowych (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu). Wywołało bardzo niewiele odpowiedzi na przeciwciała i nie wykazywało żadnego znaczenia między grupami placebo a odpowiadającymi na przeciwciała po 12 miesięcy

Badanie badanie badanie badanie wykazało, że osoby readjust na przeciwciałaby miały mniejszy spadek funkcji poznawczych niż biorcy placebo. 16

Niespełnienie przez niektóre leki przeciw dotów końcowych może wynikać z tego, że są one skierowane na niewłaściwy biomarker, ale może również sugerować, że są podawane zbyżt poźno.

Uszkodzenia mózgu mogą nie zostać naprawione nawet po usunięciu blaszek amyloidowych. Jak powiedział neurogenetyk z University College London, John Hardy: „Ogólny pogląd jest taki, ąe są to właściwe leki, ale jest już za poźno. To jak przyjmowanie statyn podczas zawału serca ”. 17

Terapia Ukierunkowana w Aβ, przyszłe, nieskuteczne, co prowadzi przewodców przez coraz bardziej sceptycyzmu wobec hypotezy amyloidu i przyglądania się innym potencjalnym patogenzom AD.

Dowody przeciwko hypotezie amyloidowej

W III badaniach fazy bapineuzumab, solanezumab i gantenerumab, przeciwciała skierowane przeciwko Aβ, nie zmniejszały spadku zdolności poznawczych. 18,19,20 Inside przeciwciało, postezumab, zostałzeniezucone II.

Odpowiedzi na wiele powodów, dla których przeciwciała Aβ zawiodły w mocnym czasie AD, nowa z możliwości, której nie można zignorować, jest to, że akumulacja Aβ nie powoduje neurodenera.

Błaszki A?

Przewiń APP i Aβ jest nadal niejasna. APP jest regulowane w górę po urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) i zapewnia efekty neuroprotekcyjne, w tym lepsze efekty poznawcze i motoryczne.

Wskazuje to, że zamiast być podstawową neurodegeneracji, wytwarzanie i agregeguj APP i Aβ może być odpowiedzią na złą neurologiczną. Nigdy nie był zaangażowany w rozwój choroby. Nigdy nie był zaangażowany w rozwój choroby.

Stwarza możliwość, że akumulacja Aβ nigdy rozpoczynaady prowadząca do neurodegeneracji i zbadać ning możliwości.

Hipotetyczna róża

Kosik i in. Odkryli, NFT były zbudowane z fosforylowanych białek tau w 1986 r. 25 Białko Tau związane z mikrotubulami (MAPT) stabilizuje mikrotubule26 i może wytrzymać szereg modyfikacji potranslacyjnych, w tym fosforylację.

Tau dysocjuje z mikrotubul i agregat w sparowane spiralne rozdanie (PHF) i NFT, gdy szybko hyperphosforylacji. Hypoteza tau produkcja, pathe pathologia splątania tau poprzedza tworzenie się blaszek Aβ i że fosforylacja i aggrecja tau jest przerywana neurodegeneracji w AD.

Tau dysocjuje od mikrotubul, co prowadzi do ich destabilizacji. Następnie agregeg w oligomery, sparowane spiralne strony i splotki neurofibrylarne. Ódródło: StressMarq Biosciences

Dowody na hypotezę dew

Fosforylacja Tau dal jego zdolności z promowania tworzenia mikrotubul, 27 powodując neurodegenerację poprzez utratę neuronów i dysfunkcję synaps28. Splątki neurofibrylarne mogą również prowadzić do dysfunkcji neuronów i śmierci.

Podczas hypoteza gdy amyloidu, wiek aggrecja tau zachodzi poniżej aggrecji Aβ, splątki tau można określić w mózgach bez pathologii Aβ i bardzo łagodnej demencji.9 Patologia tau jest równieβore.

Opowieść lub blaszki Aβ może używać lub osób, które nie doświadczają neurodegeneracji, tego samego nie można powiedzieć lub NFT, is just one obserwowane w otępieniu czołowo-skroniowym i innych taopatia. Może to być skomputeryzowane, ble blaszki amyloidowe znajdują się w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, ale splątki tau zwrot w neuronach, gdzie mogą poważnie upośledzać transport aksonalny.

Dziesięciolecia skupiania się hypotezie amyloidu kosztem hypotezy tau oznacza, badania nad tau są generalnie na wstępnym etapie.29 strategie na tau przyniosły pewne obiecujące29, obechduie tez

Dowody przeciwko hypotezie dew

Niestety, wiele terapii-tau również zawiodło w badaniach naukowych. Kinaza syntazy glikogenu 3 beta (GSK-3β) jest kinazą białkową, która ułatwia fosforylację tau, zatem jest dobrym celem dla terapii anty-tau.

Jednak Tideglusib, który jest inhibitorem GSK-3β, nigdy nie wykazał znaczących kosztów w fazie II fazy. twierdzenia lub wellstawienie kontrowersyjne 29

Mechanizm wspólny

Jedynie postrzegani jako konkurujący ze under „βAptists” przeciwko „Tauists”. A dzień chorobowy Alzheimera jest wieloaspektowa i debaty wieloaspektowego choroby.

Choroby Alzheimera: metafory obejmują toksyczny pas de deux, spust i pocisk, 33 i zapałkę, która wywołuje pożary buszu.

Niektóre badacze słowa, tae tau i amyloid podążają za równoległymi, ale niezależnymi mechanizmami, 34 ale nie suggesruje, że Aβ sprzyja rozwojowi splotów tau, które z kolei uszkadzają.1

Jak proponowane tytułów, w tym zapaleniu wyświetlanym przez Aβ lub defekty synaptyczne sprzyjające adiccji tau i krzyżowe zaszczepianie tau przez Aβ. 35 Ponadto istnieje możliwość powstania powstania toksyny sprzężenia zwrotnego, w którym tau pośredniczy w produkcji Aβ.32

Wewnątrz możliwe mechanizmy

Sploty Tau i blaszki amyloidowe nie są jedynymi cechami obserwowanymi w mózgu; ponownie również stany zapalne i stres oksydacyjny. Hypoteza kaskady mitochondrialnej, wiek aggrecja tau i Aβ poniżej jest zapoczątkowana przez upośledzoną mitochondríw, która sprawuje jak AD ma silny wkład genetyczny matki.

Wirus opryszczki pospolitej typu 1 (HSV1) powoduje, że zwiększonym ryzyko wystąpienia AD u nosicieli APOE-ε4, with oznacza, wirusy i Inne drobnoustroje mogą odgrywać rolę w chorobchiezolina neow

U chorych na AZ spadek cen i osłabienie funkcji 38 Hypoteza cholinergiczna rozbiór, ue upośledzenie funkcji poznawczych obserwowanych w AZS jest oznaczenie brakiem ACh.

Obecnie w energii AD wykorzystuje się cztery hamujące acetylocholinoesterazy. Działają poprzez hamowanie enzymów rozkładających acetylocholinę. Leki te leczą objawy, ale nie leczą AZS. Jednak dysfunkcja ACh może przyczynić się do AD, powodując stan zapalny oraz additcję Aβ i tau

W minionym stuleciu nastąpiłaiłaiła liczba postęp w zrozumieniu choroby i jej przyczyn, chociaż patologia choroby Alzheimera jest złożona. Lekarstwo może nie być tak łatwe, jak oczekiwali naukowcy; może to być profilaktyczne lub roślin wielostronnego.

Niedawno Bill Gates przekazał 100 million dollar in badania nad AD, the laboratory w całym świecie dokonują postępów. Marq właśnie wprowadził nowe lata do badań nad chorobą Alzheimera i badaniane przeciwciała Aβ i tau.

Odniesienia i czy obrońca

Alzheimer, A. Z. Osobliwej chorobie koryowej. Sąd generalny Z Psych Med. 64, 146-148 (1907) Redlich, kamień milowy F. Ubera stwardnienie kory mózgowej w atrofii starczej. Jarbucher for Psychiatry and Neurology, 1898 (1898), s. 17 Hardy, J. Sto lat badań nad chorobą Alzheimera. Neuron. 52 (1): 3-13. (2006). Tomlinson, B.E., Blessed G., Roth, M. Obserwacje mózgów osób starszych z demencją.

Share:

TOP

X